Efavirenz Emtricit.tenof.ovird.krka Tabl 30 Flacon

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen Als vaste combinatie dient efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die dezelfde werkzame componenten bevatten: emtricitabine of tenofovirdisoproxil. Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient niet gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine�analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten. Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen omdat de plasmaconcentraties van velpatasvir en voxilaprevir naar verwachting dalen na gelijktijdige toediening met efavirenz, wat leidt tot een verminderd therapeutisch effect van sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Overstappen van een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil kan leiden tot een afname van de respons op de therapie (zie rubriek 5.1). Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een stijging van de virusbelasting en - vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van efavirenz en proteaseremmers - op bijwerkingen. Opportunistische infecties Patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen. Invloed van voedsel De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie rubriek 4.8). Het verdient aanbeveling efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.

Leverziekte De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP-systeem, is bij toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis voorzichtigheid geboden. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel. De leverziekte moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination antiretroviral therapy) in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de standaardmethoden worden bewaakt. Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden afgewogen tegen de potentiële risico's van een significante levertoxiciteit. Bij deze patiënten moet een onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen. Levervoorvallen Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van leverfalen bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle van de leverenzymen moet in overweging worden genomen voor alle patiënten onafhankelijk van een al bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis B- of C-virus (HBV of HCV) Patiënten met chronische hepatitis B of C die CART ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet onderzocht voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben in farmacodynamische onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek 5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil activiteit tegen HBV hebben wanneer deze middelen in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie worden gebruikt. Stoppen van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die stoppen met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, moeten gedurende ten minste vier maanden na het stoppen van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil middels klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend worden gecontroleerd. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

QTc-verlenging Er is QTc-verlenging waargenomen bij het gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor patiënten met een verhoogd risico van torsade de pointes of die geneesmiddelen gebruiken met een bekend risico van torsade de pointes moeten alternatieven voor efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden overwogen. Psychische symptomen Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op ernstige psychische bijwerkingen. Met name bij patiënten met depressie in de voorgeschiedenis kwam een ernstige depressie vaker voor. Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van ernstige depressie, overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie. Aan patiënten moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen. In klinisch onderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil werd ook duizeligheid gemeld. In klinisch onderzoek met emtricitabine werd hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen in een later stadium voorspellen. Convulsies Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een onderzoek naar interactie van geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht. Nierfunctiestoornis Het gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubriek 4.2 en 5.2). Het gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukine-2) onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet�steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij patiënten die werden behandeld met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8). Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met een geschiedenis van renale disfunctie of bij patiënten met het risico op renale disfunctie moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd. Indien bij patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Aangezien efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil een combinatieproduct is en het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd. Het onderbreken van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar. Effecten op het bot In een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarbij tenofovirdisoproxil werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd in beide behandelingsgroepen een kleine afname in botmineraaldichtheid (BMD) van de heup en de wervelkolom waargenomen. Afname van BMD van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de BMD van de heup was in deze groep tot week 96 significant groter. Er was echter geen verhoogd risico op fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit onderzoek. In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in botmineraaldichtheid waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen alternatieve behandelingsschema's overwogen te worden voor patiënten met osteoporose die een groot risico lopen op fracturen. Botafwijkingen zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8). Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken. Als botafwijkingen worden vermoed of vastgesteld worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te worden.

Huidreacties Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. De met de efavirenz-component geassocieerde huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8). De incidentie van erythema multiforme of Stevens�Johnson-syndroom was ongeveer 0,1%. Als de patiënten een ernstige uitslag ontwikkelen die gepaard gaat met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden stopgezet. Er is weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere antiretrovirale middelen uit de categorie niet-nucleoside reverse transcriptase-inhibitor (NNRTI's). Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen voor patiënten die een levensbedreigende huidreactie (bv. Stevens-Johnson-syndroom) hebben ondervonden, terwijl ze een NNRTI gebruikten. Gewicht en metabole parameters Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV. Immuunreactiveringssyndroom Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moeten het advies krijgen een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Patiënten met HIV-1 met mutaties Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de K65R-, M184V/I- of K103N-mutatie (zie rubriek 4.1 en 5.1). Ouderen Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op een verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.2). Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

4.1 Therapeutische indicaties Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka is een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Het is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder met een virussuppressie tot HIV-1 RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn opgetreden bij eerdere antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin van hun eerste antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties die een significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het bewijs dat efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil baat geeft, is voornamelijk gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie overschakelden op efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (zie rubriek 5.1). Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten. Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met andere antiretrovirale middelen ondersteunen.

Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen. Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Mogelijke ernstige bijwerkingen: vertel het onmiddellijk aan uw arts - Melkzuuracidose (overmaat van melkzuur in het bloed) is een zelden voorkomende (komt voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers), maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De volgende bijwerkingen kunnen verschijnselen van melkzuuracidose zijn: - diep, snel ademhalen - slaperigheid - misselijkheid, braken en buikpijn. → Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen De volgende bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): - een allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties kan veroorzaken (Stevens�Johnson-syndroom, erythema multiforme, zie rubriek 2) - zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel - boos gedrag, zelfmoordgedachten, vreemde gedachten, paranoia, niet helder kunnen denken, stemmingswisselingen, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties), zelfmoordpogingen, verandering in de persoonlijkheid (psychose), katatonie (een aandoening waarbij de patiënt een tijd lang niet kan bewegen of praten) - pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier - vergeetachtigheid, verwarring, toevallen (stuipen), onsamenhangende spraak, tremor (beven) - gele huid of ogen, jeuk of pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de lever - beschadiging van de nierkanaaltjes (niertubuli) Psychische bijwerkingen naast de bijwerkingen die hierboven al zijn gemeld, zijn onder meer waanvoorstellingen, neurose. Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie eerder sprake is geweest van een psychische aandoening. Waarschuw altijd onmiddellijk uw arts als u deze symptomen opmerkt. Bijwerkingen aan de lever: Als u ook bent besmet met het hepatitis B-virus, kunt u een verergering van de hepatitis ondervinden na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 3). De volgende bijwerkingen komen zelden voor (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers): - leverfalen, dat in sommige gevallen leidt tot overlijden of levertransplantatie. De meeste gevallen kwamen voor bij patiënten die al een leverziekte hadden, maar er zijn enkele meldingen geweest bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte - nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel - rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen. Uw arts zal mogelijk bloedonderzoek doen om te controleren of uw nieren goed werken - zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken); dit kan optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren - vetlever → Neem contact op met uw arts als u denkt dat u een van deze ernstige bijwerkingen heeft. Meest voorkomende bijwerkingen De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): - duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken - huiduitslag (waaronder rode vlekken of plekken, soms met blaarvorming en zwelling van de huid), die een allergische reactie kan zijn - zich zwak voelen Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen: - een daling van de hoeveelheid fosfaat in het bloed - een verhoogde hoeveelheid creatinekinase in het bloed, die kan leiden tot spierpijn en spierzwakte Andere mogelijke bijwerkingen De volgende bijwerkingen komen vaak voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten optreden): - allergische reacties - coördinatie- en evenwichtsstoornissen - zich ongerust of depressief voelen - slapeloosheid, abnormale dromen, concentratieproblemen, slaperigheid - pijn, buikpijn - problemen met de spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel, winderigheid (flatulentie) - verlies van eetlust - vermoeidheid - jeuk - veranderingen in de huidskleur inclusief het vlekvormig donkerder worden van de huid, wat vaak op de handen en voetzolen begint Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen: - een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties) - problemen met lever en alvleesklier - een verhoogd gehalte vetzuren (triglyceriden), verhoging van de galkleurstof (bilirubine) in het bloed of een verhoogde bloedsuikerspiegel De volgende bijwerkingen komen soms voor (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): - afbraak van spierweefsel, spierpijn of –zwakte - bloedarmoede (een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes) - een duizelig of draaierig gevoel (vertigo), fluitend, rinkelend of een ander aanhoudend geluid in de oren - wazig zien - rillingen - borstvergroting bij mannen - minder zin in seks - blozen - droge mond - verhoogde eetlust Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen: - daling van het kaliumgehalte in het bloed - verhoging van het creatininegehalte in het bloed - eiwit in de urine - verhoogde cholesterolwaarde in het bloed De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren. De volgende bijwerkingen komen zelden voor (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers): - huiduitslag met jeuk veroorzaakt door een reactie op zonlicht Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

1. Hoe gebruikt u dit middel? Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. De aanbevolen dosering is: Elke dag één tablet, in te nemen via de mond. Dit geneesmiddel moet op de lege maag worden ingenomen (over het algemeen wordt hiermee bedoeld 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd), bij voorkeur voor het slapengaan. Hierdoor kunnen sommige bijwerkingen (bijvoorbeeld duizeligheid, slaperigheid) minder vervelend worden. Slik het tablet in zijn geheel met water door. Dit geneesmiddel moet elke dag worden ingenomen. Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame stoffen van dit geneesmiddel, kunt u efavirenz, emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil afzonderlijk of samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van uw HIV-infectie krijgen. Heeft u te veel van dit middel gebruikt ? Als u per ongeluk te veel Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka tabletten heeft ingenomen, kunt u een grotere kans hebben dat u bijwerkingen krijgt met dit middel (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Raadpleeg dan uw arts of de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Houd de flacon met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen. Bent u vergeten dit middel in te nemen? Het is belangrijk dat u geen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka overslaat. Als u een dosis van dit middel heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname bemerkt, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen. Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur), neem de overgeslagen dosis dan niet in. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Als u de tablet (binnen 1 uur na inname van dit middel) uitspuugt omdat u moet overgeven, neem dan een nieuwe tablet in. Wacht niet tot het tijd is voor uw volgende dosis. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na inname van dit geneesmiddel heeft overgegeven. Als u stopt met het gebruik van dit middel Stop niet met het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka zonder met uw arts te overleggen. Het stoppen met dit geneesmiddel kan een ernstige negatieve invloed hebben op uw reactie op toekomstige behandelingen. Als u bent gestopt met dit geneesmiddel, raadpleeg dan uw arts voordat u opnieuw begint met het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka tabletten. Uw arts kan overwegen om u de werkzame stoffen van dit geneesmiddel afzonderlijk te geven wanneer u problemen heeft of wanneer uw dosis moet worden aangepast. Als u bijna door uw voorraad Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka heen bent, vul deze dan aan bij uw arts of apotheker. Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen. Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met dit geneesmiddel zonder eerst uw arts te hebben geraadpleegd. Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoek of symptomen erop dat hun hepatitis was verslechterd na het stoppen met emtricitabine of tenofovirdisoproxil (twee van de drie werkzame stoffen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka). Als u bent gestopt met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka, kan uw arts u aanraden om de hepatitis B�behandeling te hervatten. Eventueel moet er gedurende 4 maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoek bij u worden gedaan om te controleren hoe goed uw lever werkt. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan leiden, die levensbedreigend kan zijn. →Vertel uw arts onmiddellijk over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met hepatitis B-infectie in verband brengt.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hieronder en rubriek 5.3) Bij vrouwen die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil ontvangen, moet zwangerschap worden voorkomen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voor de start van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil een zwangerschapstest ondergaan. Anticonceptie voor mannen en vrouwen Er moet tijdens de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil altijd een barrièremethode worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5). Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het stoppen met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil adequate anticonceptiemaatregelen toe te passen. Zwangerschap Efavirenz Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect, waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld. Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz-bevattende behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de HIV-negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1.000 levende geboorten. Afwijkingen zijn waargenomen bij foetussen van apen die waren behandeld met efavirenz (zie rubriek 5.3). Emtricitabine en tenofovirdisoproxil Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil noodzakelijk maakt. Borstvoeding Het is aangetoond dat efavirenz, emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van efavirenz, emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Derhalve mag efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Om overdracht van HIV naar de baby te voorkomen wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV hun baby geen borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van efavirenz,

4.2 Dosering en wijze van toediening De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties. Dosering Volwassenen De aanbevolen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen. Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema. Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka overgeeft, hoeft hij/zij geen nieuwe dosis in te nemen. Aanbevolen wordt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka op de lege maag in te nemen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubriek 4.4 en 4.8). Om de verdraagbaarheid van efavirenz met betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8). Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de klinische vertaling van de verminderde farmacokinetische blootstelling. Bij patiënten met virussuppressie is de klinische relevantie van deze afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1). Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Als de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt stopgezet, dient rekening te worden gehouden met de lange halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange intracellulaire halfwaardetijden van emtricitabine en tenofovir. Vanwege de interindividuele variabiliteit van deze parameters en het gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen voor de behandeling van HIV te worden geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de reden voor stopzetting. Dosisaanpassing: Als efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend aan patiënten met een lichaamsgewicht van 50 kg of hoger, kan toediening van nog eens 200 mg/dag (in totaal 800 mg) efavirenz worden overwogen (zie rubriek 4.5). Speciale patiëntgroepen Ouderen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 4.4). Nierfunctiestoornis Het gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubriek 4.4 en 5.2). Leverfunctiestoornis De farmacokinetiek van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Patiënten met een lichte leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kunnen worden behandeld met de normale aanbevolen dosis efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2). De patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die gerelateerd zijn aan efavirenz (zie rubriek 4.3 en 4.4). Als de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en hepatitis B virus (HBV), dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Wijze van toediening Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka tabletten dienen eenmaal daags in hun geheel met water te worden doorgeslikt.