Endoxan Drag 50 X 50mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De risicofactoren voor cyclofosfamidetoxiciteit en complicaties die hieronder en in andere rubrieken zijn beschreven, kunnen een contra-indicatie vormen als cyclofosfamide niet wordt gebruikt voor het behandelen van een levensbedreigende aandoening. In deze situaties is een individuele beoordeling van het risico en de verwachte voordelen vereist. WAARSCHUWINGEN Myelosuppressie, immuunsuppressie, infecties  Behandeling met cyclofosfamide kan leiden tot myelosuppressie en een aanzienlijke onderdrukking van de immuunresponsen.  Cyclofosfamide-geïnduceerde myelosuppressie kan leukopenie, neutropenie, trombocytopenie (geassocieerd met een verhoogd risico op hemorragieën) en anemie veroorzaken.  Ernstige immuunsuppressie heeft geleid tot zeer ernstige, soms fatale, infecties. Er zijn ook gevallen van septikemie en septische shock gemeld. De gemelde infecties met cyclofosfamide omvatten pneumonie, evenals andere bacteriële, mycotische, virale, protozoaire en parasitaire infecties.  Latente infecties kunnen worden gereactiveerd. Deze reactivering is gemeld voor verschillende bacteriële, mycotische, virale, protozoaire en parasitaire infecties.  Infecties moeten op passende wijze worden behandeld.  In sommige gevallen van neutropenie kan antimicrobiële profylaxe volgens het oordeel van de behandelende arts aangewezen zijn.  In geval van neutropene koorts zijn antibiotica en/of antimycotica vereist.  Cyclofosfamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt of zelfs helemaal niet bij patiënten met een ernstige insufficiëntie van de beenmergfunctie en bij patiënten met een ernstige immuunsuppressie.  Behoudens hoogst noodzakelijk mag cyclofosfamide niet worden toegediend aan patiënten bij wie de leukocytentelling lager is dan 2500 cellen/microliter (cellen/mm3 en/of met een plaatjestelling lager dan 50.000 cellen/microliter (cellen/mm3 ).  Bij patiënten die een ernstige infectie hebben of ontwikkelen, is behandeling met cyclofosfamide mogelijk niet geïndiceerd, of moet mogelijk worden onderbroken, of de dosis moet mogelijk worden verlaagd.  In principe kunnende daling van de leukocyten- en trombocytentelling in perifeer bloed en de tijd tot herstel toenemen als de dosis cyclofosfamide verhoogt.  De dip van de leukocyten- en trombocytentelling wordt doorgaans bereikt in de loop van de eerste of tweede week van de behandeling. Het beenmerg herstelt relatief snel, en het aantal perifere bloedcellen normaliseert zich meestal na ongeveer 20 dagen.  Ernstige myelosuppressie is zeer waarschijnlijk, vooral bij patiënten die eerder of gelijktijdig met chemotherapie en/of radiotherapie zijn behandeld.  Een strikte hematologische bewaking tijdens de behandeling is vereist bij alle patiënten.  Er moet vóór elke toediening en regelmatig tijdens de behandeling een leukocytentelling worden uitgevoerd (met tussenpozen van 5 tot 7 dagen aan het begin van de behandeling, en om de 2 dagen als de telling onder de 3000 cellen/microliter (cellen/mm3) valt).  De plaatjestelling en het hemoglobinegehalte moeten vóór elke toediening en met passende tussenpozen na de toediening worden gemeten. Renale toxiciteit en toxiciteit van de urinewegen  Er zijn meldingen van bloederige cystitis, pyelitis, ureteritis en hematurie tijdens de therapie met cyclofosfamide. Ontwikkeling van ulceratie/necrose, fibrose/contractie van de blaas en tweede primaire maligniteit zijn mogelijk.  Urotoxiciteit kan een onderbreking van de behandeling noodzakelijk maken.  Een cystectomie kan noodzakelijk worden in geval van fibrose, bloeding of een secundaire maligniteit.  Er zijn gevallen van fatale urotoxiciteit gemeld.  Urotoxiciteit kan optreden bij kortdurend of langdurig gebruik van cyclofosfamide. Er zijn gevallen gemeld van bloederige cystitis na een eenmalige dosis met cyclofosfamide.  Eerdere of concomitante radiotherapie of behandeling met busulfan kan het risico op een door cyclofosfamide geïnduceerde bloederige cystitis vergroten.  Doorgaans is cystitis in een eerste fase abacterieel. Een secundaire bacteriële kolonisatie is mogelijk.  Alvorens een behandeling te starten, moet elke urinewegobstructie worden uitgesloten of gecorrigeerd (zie rubriek 4.3).  Het urinesediment evenals het serumcreatininegehalte moeten regelmatig worden gecontroleerd op de aanwezigheid van erytrocyten en andere tekenen van uro-/nefrotoxiciteit.  Cyclofosfamide moet met de nodige voorzichtigheid, of helemaal niet, worden gebruikt bij patiënten met actieve urineweginfecties.  Een gepaste behandeling met mesna en/of sterke hydratatie om de diurese te forceren, kan de frequentie en ernst van deze urineblaastoxiciteit aanzienlijk verkleinen. Het is belangrijk te verzekeren dat patiënten hun blaas regelmatig ledigen.  Hematurie verdwijnt doorgaans binnen enkele dagen na het stopzetten van de behandeling met cyclofosfamide maar kan ook aanhouden.  Over het algemeen moet de therapie met cyclofosfamide worden stopgezet bij ernstige bloederige cystitis.  Cyclofosfamide is ook geassocieerd met nefrotoxiciteit, waaronder tubulaire niernecrose.  Er zijn meldingen van hyponatriëmie geassocieerd met een verhoging van het totale lichaamswater, een acute waterintoxicatie en een syndroom geassocieerd met SIADH (syndroom van abnormale secretie van antidiuretisch hormoon) in combinatie met de toediening van cyclofosfamide. Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld. Cardiotoxiciteit, gebruik bij patiënten met hartaandoening  Myocarditis al dan niet geassocieerd met pericarditis, welke gepaard kunnen gaan met pericardeffusies en ernstige harttamponades, zijn gerapporteerd bij een cyclofosfamidetherapie en hebben geleid tot ernstig, soms fataal, falen van de hartfunctie.  Histopathologisch onderzoek bracht vooral hemorragische pericarditis aan het licht. Hemopericard is gerapporteerd als secundaire aandoening voortvloeiend uit hemorragische pericarditis en myocardnecrose.  Acute harttoxiciteit is gerapporteerd met een eenmalige dosis van minder dan 20 mg/kg cyclofosfamide.  Na blootstelling aan behandelingsschema's waarin cyclofosfamide is opgenomen, zijn er gevallen gemeld van supraventriculaire aritmie (inclusief atriale flutter en atriale fibrillatie) en van ventriculaire aritmie (inclusief ernstige verlenging van het QT-interval geassocieerd met ventriculaire tachyaritmie) bij patiënten met en patiënten zonder andere tekenen van cardiotoxiciteit.  Cyclofosfamide kan het risico op cardiotoxiciteit doen toenemen, bijvoorbeeld na hoge doses cyclofosfamide, bij patiënten op gevorderde leeftijd en bij patiënten die voorafgaand radiotherapie van de hartstreek hebben ondergaan en/of voorafgaande of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische agentia hebben gekregen. Zie rubriek 4.5.  Wees bijzonder voorzichtig bij patiënten met risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij patiënten met een reeds bestaande hartaandoening. Longvergiftiging  Er zijn gevallen gemeld van pneumonitis en longfibrose tijdens en na de behandeling met cyclofosfamide. Er zijn ook pulmonale veno-occlusieve ziekten en andere vormen van longvergiftiging gemeld. Er is melding gemaakt van longvergiftiging met als gevolg respiratoir falen.  Alhoewel de incidentie van met cyclofosfamide geassocieerde longvergiftiging laag is, is de prognose voor getroffen patiënten slecht.  Een late uitbraak van pneumonitis (meer dan 6 maanden na aanvang van de cyclofosfamidebehandeling) lijkt gepaard te gaan met een bijzonder hoge mortaliteit. Pneumonitis kan zich zelfs jaren na de behandeling met cyclofosfamide ontwikkelen.  Er is acute longvergiftiging gemeld na een eenmalige dosis cyclofosfamide. Secundaire tumoren  Zoals bij elke cytotoxische therapie houdt een behandeling met cyclofosfamide het risico op de ontwikkeling van secundaire tumoren en hun precursoren als tardieve complicaties in.  Het risico op kanker van de urinewegen en het risico op myelodysplastische alteraties, deels evoluerend naar acute leukemieën, is verhoogd. Andere gerapporteerde tumoren na het gebruik van cyclofosfamide of regimes met cyclofosfamide betreffen lymfomen, schildklierkanker en sarcomen.  In een aantal gevallen ontwikkelde het primair maligne neoplasma zich verschillende jaren later nadat met de cyclofosfamidebehandeling was gestopt. Er werd ook melding gemaakt van een maligne tumor na blootstelling in utero.  Het risico op blaaskanker kan aanzienlijk worden gereduceerd door de preventie van bloederige cystitis. Veno-occlusieve leverziekte  Er zijn gevallen van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOLD – Veno-Occlusive Liver Disease) gemeld bij patiënten die cyclofosfamide kregen toegediend.  Een cytoreductief regime ter voorbereiding op een beenmergtransplantaat in combinatie met een systemische bestraling, busulfan of andere agentia, is geïdentificeerd als een belangrijk risico op het ontwikkelen van VOLD (zie rubriek 4.5). Na de cytoreductieve therapie ontwikkelt het klinische syndroom zich meestal 1 tot 2 weken na transplantaat en wordt het gekenmerkt door plotselinge gewichtstoename, pijnlijke hepatomegalie, ascites en hyperbilirubinemie/icterus.  Er zijn echter ook gevallen gemeld van VOLD die zich geleidelijk ontwikkelt bij patiënten die lange tijd lage doses immunosuppressiva met cyclofosfamide toegediend kregen.  Hepatorenaal syndroom en multiorgaanfalen kunnen zich ontwikkelen als een complicatie van VOLD. Er zijn fatale gevallen van VOLD gemeld geassocieerd met cyclofosfamide.  Risicofactoren die een patiënt gevoelig maken voor het ontwikkelen van VOLD na een hooggedoseerde cytoreductieve therapie zijn onder meer: – vooraf bestaande stoornissen in de leverfunctie, – voorafgaande radiotherapie van onderbuik en – een lage prestatiescore. Genotoxiciteit Cyclofosfamide is genotoxisch en mutageen in somatische cellen en in mannelijke en vrouwelijke kiemcellen. Daarom mogen vrouwen niet zwanger worden en mogen mannen geen kind verwekken tijdens de therapie met cyclofosfamide en gedurende 6 maanden na het einde van de therapie.  Uit gegevens van dieronderzoek blijkt dat blootstelling van eicellen tijdens de follikelontwikkeling kan leiden tot minder levensvatbare implantaties en zwangerschappen en tot een verhoogd risico op misvormingen. Dit effect moet worden overwogen in geval van in�vitrofertilisatie of geplande zwangerschap na het staken van de therapie met cyclofosfamide. De precieze duur van de folliculaire ontwikkeling bij de mens is onbekend, maar het kan langer zijn dan 12 maanden.  Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten tijdens deze periodes effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zie ook rubriek 4.6. Effecten op de vruchtbaarheid  Cyclofosfamide verstoort de ovogenese en spermatogenese. Het kan steriliteit bij beide geslachten veroorzaken.  Blijkbaar is de ontwikkeling van de steriliteit afhankelijk van de dosis cyclofosfamide, de duur van de therapie en de toestand van de gonadale functie op het moment van de behandeling.  Door cyclofosfamide geïnduceerde steriliteit kan onomkeerbaar zijn bij sommige patiënten. Bij vrouwen  Amenorroe, van voorbijgaande of permanente aard, geassocieerd met verminderde oestrogeenniveaus en verhoogde secretie van gonadotrofine, komt voor bij een aanzienlijk deel van de vrouwen die een behandeling met cyclofosfamide ondergaan.  Bij oudere vrouwen kan amenorroe permanent zijn.  Er werd ook melding gemaakt van oligomenorrhoea in combinatie met een behandeling met cyclofosfamide.  Meisjes behandeld met cyclofosfamide tijdens de prepuberteit ontwikkelen over het algemeen op normale wijze secundaire seksuele karakteristieken en hebben een normale menstruatie.  Meisjes behandeld met cyclofosfamide tijdens de prepuberteit zijn op latere leeftijd kinderen zwanger geworden.  Meisjes behandeld met cyclofosfamide die na de behandeling een ovariale functie hebben behouden lopen een hoger risico op het ontwikkelen van voortijdige menopauze (ophouden van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar). Bij mannen  Mannen die behandeld worden met cyclofosfamide kunnen oligospermie of azoöspermie ontwikkelen, wat normaal gesproken geassocieerd is met een verhoogde secretie van gonadotrofine, maar met een normale secretie van testosteron.  Seksuele potentie en libido zijn over het algemeen niet aangetast bij deze patiënten.  Jongens behandeld met cyclofosfamide tijdens de prepuberteit kunnen normale secundaire geslachtskenmerken ontwikkelen, maar met een risico op oligospermie of azoöspermie.  Enige mate van testiculaire atrofie is mogelijk.  Door cyclofosfamide geïnduceerde azoöspermie is bij sommige patiënten omkeerbaar, maar het kan enkele jaren tot na het einde van de therapie duren voordat deze omkeerbaarheid zich manifesteert.  Mannen die tijdelijk steriel zijn geworden door cyclofosfamide hebben vervolgens kinderen gekregen.  De behandeling bij mannen kan het risico op irreversibele infertiliteit verhogen. Daarom moeten zij voordat de behandeling wordt gestart, geïnformeerd worden over de mogelijkheid van het opslaan van sperma. Anafylactische reacties, kruisgevoeligheid met andere alkylerende agentia Er zijn anafylactische reacties, ook met fatale afloop, gemeld in combinatie met cyclofosfamide. Er was melding van mogelijke kruisgevoeligheid met andere alkylerende agentia. Verzwakking van wondgenezing  Cyclofosfamide kan de normale wondgenezing vertragen. VOORZORGSMAATREGELEN Alopecia  Er zijn gevallen van alopecia gemeld. Deze kunnen frequenter worden naarmate de dosis hoger is.  Alopecia kan overgaan in kaalheid.  Normaal gesproken groeit het haar terug na de behandeling of zelfs tijdens een langdurige behandeling met het geneesmiddel, maar de textuur en de kleur van het haar kunnen veranderen. Misselijkheid en braken  De toediening van cyclofosfamide kan misselijkheid en braken veroorzaken.  De huidige richtlijnen voor het gebruik van anti-emetica ter preventie en verbetering van misselijkheid en braken moeten in aanmerking worden genomen.  Het verbruik van alcohol kan oorzaak zijn van een toename van het braken en de misselijkheid veroorzaakt door cyclofosfamide. Stomatitis  De toediening van cyclofosfamide kan stomatitis (orale mucositis) veroorzaken.  De huidige richtlijnen voor de maatregelen ter preventie en verbetering van stomatitis moeten in aanmerking worden genomen. Gebruik bij patiënten met nierfalen Bij patiënten met renaal falen, en vooral bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, kan een verminderde uitscheiding via de nieren leiden tot verhoogde plasmaniveaus van cyclofosfamide en zijn metabolieten. Dit kan leiden tot een verhoogde toxiciteit en moet mee in overweging worden genomen bij het bepalen van de dosering voor deze patiënten. Zie ook rubriek 4.2. Gebruik bij patiënten met leverfalen Leverfalen kan worden geassocieerd met een gereduceerde werking van cyclofosfamide. Dit kan een negatieve impact hebben op de effectiviteit van de behandeling met cyclofosfamide en moet mee in overweging worden genomen bij het selecteren van de dosis en de interpretatie van de respons op de geselecteerde dosis. Gebruik bij patiënten die een adrenalectomie hebben ondergaan Patiënten met een bijnierfalen hebben mogelijk een hogere corticoïdevervangende dosis nodig wanneer ze worden blootgesteld aan stress door toxiciteit veroorzaakt door cytostatica, waaronder cyclofosfamide. Onderzoeken De bloedglucosespiegels moeten regelmatig worden gecontroleerd bij diabetespatiënten, zodat de antidiabetische behandeling op tijd kan worden aangepast (zie ook rubriek 4.5)

• kwaadaardige Hodgkin- en non-Hodgkinlymfomen
• multipele myelomen
• acute leukemieën
• solide tumoren en hun metastasen. Voornamelijk: kleincellige longkanker, borstkanker, ovariumcarcinomen, prostaatkanker en sarcomen

Welke stoffen zitten er in dit medicijn?  De werkzame stof in dit medicijn is cyclofosfamide.

Eén omhulde tablet Endoxan bevat cyclofosfamide.1H2O, overeenkomend met 50 mg watervrije cyclofosfamide.

 De andere stoffen in dit medicijn zijn: glycerol – gelatine – magnesiumstearaat – talk –calciumwaterstoffosfaat – lactose – maïszetmeel – montaanglycolwas – polysorbaat 20 – natriumcarmellose – povidon – colloïdaal siliciumdioxide – macrogol 35 000 – calciumcarbonaat – titaandioxide – sacharose.

Een geplande gelijktijdige of latere toediening van andere substanties of behandelingen die het risico op of de ernst van toxische effecten zouden kunnen verhogen (als gevolg van farmacodynamische of farmacokinetische interacties) vergt een zorgvuldige individuele evaluatie van het verwachte voordeel en de risico's. Patiënten die dergelijke combinaties toegediend krijgen, moeten van nabij worden gevolgd en op symptomen van toxiciteit worden gecontroleerd om een tijdige interventie mogelijk te maken. Patiënten die worden behandeld met cyclofosfamide en stoffen die de activering ervan reduceren, moeten worden gevolgd om een mogelijke verzwakking van de therapeutische effectiviteit en de nood aan een dosisaanpassing te kunnen detecteren. Interacties met een negatieve impact op de farmacokinetiek van cyclofosfamide en zijn metabolieten  Verminderde activering van cyclofosfamide kan de effectiviteit van een cyclofosfamidebehandeling wijzigen. Stoffen die de activering van cyclofosfamide vertragen zijn onder meer: – Aprepitant – Bupropion – Busulfan: er is melding van een verminderde eliminatie van cyclofosfamide en een langere halfwaardetijd bij patiënten die een hoge dosis cyclofosfamide ontvangen minder dan 24 uur na een hoge dosis busulfan. – Ciprofloxacine: bij toediening voorafgaand aan de behandeling met cyclofosfamide (gebruikt voor conditionering voorafgaand aan beenmergtransplantaat), is er melding gemaakt dat ciprofloxacine leidt tot een terugkeer van de onderliggende kwaal. – Chlooramfenicol – Fluconazol – Itraconazol – Prasugrel – Sulfonamiden – Thiotepa: er is melding van een sterke afremming van de biologische activering van cyclofosfamide bij toediening van thiotepa in chemotherapieregimes met hoge dosissen wanneer thiotepa 1 uur voor cyclofosfamide werd toegediend.  Een verhoging van de concentratie van cytotoxische metabolieten kan voorkomen bij gebruik van: – Allopurinol - Chloralhydraat - Cimetidine – Disulfiram – Glyceraldehyde – Induceerders van menselijke hepatische en extrahepatische microsomale enzymen (bv. cytochroom P450-enzymen): de mogelijke hepatische en extrahepatische inductie van microsomale enzymen moet in overweging worden genomen bij een voorafgaande of samenvallende behandeling met stoffen waarvan men weet dat ze dergelijke enzymen induceren, zoals bijvoorbeeld rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, Sint�Janskruid, benzodiazepinen en corticosteroïden. – Proteaseremmers: het gelijktijdige gebruik van proteaseremmers kan de concentratie van cytotoxische metabolieten verhogen. Men heeft geconstateerd dat het gebruik van regimes op basis van proteaseremmers geassocieerd is met een hogere incidentie van infecties en neutropenieën bij patiënten die cyclofosfamide, doxorubicine en etoposide-(CDE) toegediend krijgen ten opzichte van een regime op basis van NNRTI.  Ondansetron er zijn gevallen gemeld van farmacokinetische interactie tussen ondansetron en hoge dosissen cyclofosfamide resulterend in een verminderde cyclofosfamide-AUC. Farmacodynamische interacties en interacties met onbekende mechanismen met een impact op het gebruik van cyclofosfamide Het gecombineerde of latere gebruik van cyclofosfamide en andere agentia met een gelijkaardige toxiciteit kan gecombineerde (verhoogde) toxische effecten veroorzaken.  Een verhoogde hematotoxiciteit en/of immuunsuppressie kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – ACE-remmers: ACE-remmers kunnen leukopenie veroorzaken. – Natalizumab – Paclitaxel: er is melding van een verhoogde hematotoxiciteit wanneer cyclofosfamide werd toegediend na een infusie met paclitaxel. – Thiazide diuretica – Zidovudine  Een verhoogde cardiotoxiciteit kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – Anthracyclines – Cytarabine – Pentostatine – Radiotherapie van de hartstreek – Trastuzumab  Een verhoogde longvergiftiging kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – Amiodarone – G-CSF, GM-CSF (colony stimulating factors): uit rapporten blijkt een verhoogd risico op longvergiftiging bij patiënten behandeld met cytotoxische chemotherapie met toepassing van cyclofosfamide en G-CSF of GM-CSF.  Een verhoogde nefrotoxiciteit kan voortvloeien uit de gecombineerde werking van cyclofosfamide en, bijvoorbeeld: – Amfotericine B – Indometacine: er is melding van acute waterintoxicatie bij het gelijktijdige gebruik van indometacine.  Verhoging van andere toxiciteit – Azathioprine: verhoogd risico op hepatotoxiciteit (levernecrose) – Busulfan: er is melding van een verhoogde incidentie van veno-occlusieve leverziekte en mucositis. – Proteaseremmers: verhoogde incidentie van mucositis. Andere interacties  Alcohol Een gereduceerde antitumoractiviteit werd waargenomen bij tumordragende dieren tijdens de consumptie van ethanol (alcohol) en een gelijktijdige lage dosis cyclofosfamidemedicatie. Bij sommige patiënten kan het verbruik van alcohol de door cyclofosfamide geïnduceerde misselijkheid en braakneigingen verergeren.  Etanercept Bij patiënten met Wegener-granulomatose werd de toevoeging van etanercept aan de standaardbehandeling, met inbegrip van cyclofosfamide, geassocieerd met een hogere incidentie van niet-cutane niet-holle kankergezwellen.  Metronidazole Er is een geval gemeld van acute encefalopathie bij een patiënt die cyclofosfamide en metronidazole toegediend kreeg. De causale associatie is onduidelijk. In een studie met dieren werd de combinatie van cyclofosfamide met metronidazole geassocieerd met een verhoogde toxiciteit van cyclofosfamide.  Tamoxifen Het gelijktijdige gebruik van tamoxifen en chemotherapie kan het risico op trombo-embolische complicaties verhogen.  Hydrochloorthiazide Een beenmergdepressie kan worden verergerd door de gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide.  Pompelmoes(sap) Het eten van pompelmoes en het drinken van pompelmoessap worden afgeraden omdat deze vrucht een stof bevat die de activatering en bijgevolg de werkzaamheid van cyclofosfamide kan verstoren. Interacties met een impact op de farmacokinetiek en/of de werking van andere geneesmiddelen  Bupropion Het cyclofosfamidemetabolisme via CYP2B6 kan het metabolisme van bupropion afremmen.  Coumarines Er zijn meldingen van zowel een verhoogd als een verlaagd warfarine-effect bij patiënten die warfarine en cyclofosfamide toegediend kregen.  Cyclosporine Er werden lagere serumconcentraties van ciclosporine waargenomen bij patiënten die een combinatie van cyclofosfamide en ciclosporine toegediend kregen ten opzichte van patiënten aan wie enkel ciclosporine werd toegediend. Deze interactie kan leiden tot een verhoogde incidentie van graft-versus-host ziekte.  Depolariserende spierontspanners De behandeling met cyclofosfamide veroorzaakt een duidelijke en persistente inhibitie van de cholinesterase-activiteit. Er kan langdurige apnoe optreden bij het gelijktijdige gebruik van depolariserende spierontspanners (bv. succinylcholine, suxamethonium). Wanneer een patiënt werd behandeld met cyclofosfamide binnen de 10 dagen voor een algemene anesthesie, moet de anesthesist worden verwittigd.  Digoxine, β-acetyldigoxine Er zijn meldingen van een verzwakking van de absorptie van digoxine- en β-acetyldigoxinetabletten door de cytotoxische behandeling.  Vaccins De immuno-onderdrukkende werking van cyclofosfamide kan de respons op vaccinaties reduceren. Het gebruik van levende vaccins kan leiden tot een door het vaccin geïnduceerde infectie. Gebruik een geïnactiveerd vaccin wanneer dit beschikbaar is.  Verapamil Er zijn meldingen van een verminderde intestinale absorptie van oraal toegediend verapamil door de cytotoxische behandeling.  Sulfonylureumderivaten Het hypoglycemisch effect van antidiabetica (sulfonylureum) kan worden versterkt.  Barbituraten Endoxan remt de stofwisseling van barbituraten en kan daardoor hun kalmerende werking vergroten.

Zoals elk medicijn kan ook dit medicijn bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Wanneer u een van de volgende ernstige bijwerkingen vaststelt, moet u dat onmiddellijk aan uw arts melden:  blauwe plekken zonder dat u ergens tegenaan botst, of bloedend tandvlees. Dat kan erop wijzen dat u te weinig bloedplaatjes heeft  een daling van de wittebloedceltelling. Uw arts zal dat tijdens uw behandeling controleren. U merkt dat niet, maar u zult waarschijnlijk vatbaarder zijn voor infecties. Als u denkt dat u een infectie heeft (koorts, het koud hebben en koude rillingen, of het warm hebben en zweten, of tekenen van een infectie zoals hoesten, of een tintelend gevoel bij het plassen), kan het zijn dat u antibiotica nodig heeft om de infectie te bestrijden omdat u minder bloedcellen heeft dan gewoonlijk

 er zeer bleek uitzien, lethargisch (lusteloos) en moe zijn. Dat kan een teken zijn van een lage rodebloedceltelling (anemie). Doorgaans is er geen behandeling nodig, want uw lichaam zal de rode bloedcellen uiteindelijk vervangen. Als u zeer anemisch bent, kan het zijn dat u een transfusie nodig heeft

 bloed in uw urine, pijn, of minder kunnen plassen.

Andere mogelijke bijwerkingen zijn:

Maag-darmstelsel  misselijkheid en braken. Dat kan tot ongeveer 24 uur na het innemen van Endoxan aanhouden. Het kan zijn dat u medicijnen moet innemen om de misselijkheid of het braken te stoppen. Vraag uw arts om advies

 ontsteking van het slijmvlies in uw mond inclusief zweertjes

 diarree, constipatie  darmontsteking met bloedingen.

Tumoren  bloedkanker (leukemie)  secundaire tumoren (soms in de omgeving van de blaas).

Huid en haar  haarverlies. Het kan zijn dat u alleen wat meer haar verliest wanneer u uw haar kamt of wast; het kan ook zijn dat u (bijna) al uw haar verliest. Hoeveel haar u verliest, hangt af van de dosis Endoxan, de dikte van uw haar en van het feit of u ook andere medicijnen tegen kanker krijgt. Als u Endoxan inneemt in combinatie met andere medicijnen tegen kanker, is de kans dat u uw haar verliest groter dan wanneer u alleen Endoxan zou innemen

 veranderingen in de kleur van uw nagels en de huid.

Lever  vergeling van de huid of het oogwit (icterus), veroorzaakt door problemen van de lever.  een veno-occlusieve leverziekte (VOD)  er is melding geweest van leverfalen.

Bloed  er bleek uitzien (anemie), veroorzaakt door een daling van de rodebloedceltelling. Uw arts zal dat tijdens de behandeling controleren  gemakkelijk blauwe plekken hebben, veroorzaakt door een daling van de bloedplaatjes in het bloed.

Immuunsysteem  overgevoeligheidsreacties met koorts, zich uitbreidend tot shock.

Endocriene aandoeningen  SIADH-syndroom (syndroom van verstoorde uitscheiding van antidiuretisch hormoon, Schwartz-barttersyndroom) met hyponatriëmie en vasthouden van water  ernstige buik- en rugpijn (ontsteking van de pancreas).

Zenuwstelselaandoeningen  licht gevoel in hoofd.

Oogaandoeningen  tijdelijk wazig gezichtsvermogen.

Cardiovasculair  snellere hartslag, hartfalen  veranderingen in uw hartritme en hartfunctie bij hoge dosissen. Uw arts kan dit vaststellen op een elektrocardiogram of ecg.

Urinewegen  branderig gevoel of pijn bij het plassen  littekenvorming en inkrimping van uw blaas (pijn en drang om vaak te plassen)  nierproblemen, inclusief nierfalen.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?  u bent allergisch voor een van de stoffen in dit medicijn. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter. Allergische reacties kunnen zijn: kortademigheid, piepende ademhaling, puistjes op de huid, jeuk of zwelling van het aangezicht of de lippen.

 u heeft een verminderde werking van het beenmerg (vooral als u eerder chemotherapie of radiotherapie heeft gehad). Er worden bloedstalen afgenomen bij u om te onderzoeken hoe goed uw beenmerg werkt.

 u heeft een infectie van de urinewegen, die u kunt herkennen aan pijn bij het plassen (cystitis of blaasontsteking).

 u heeft nog een andere infectie.

 u heeft eerder nier- of blaasproblemen gehad als gevolg van vroegere chemotherapie of radiotherapie.

 u heeft een obstructie van de urinewegen (acute urineretentie).  u geeft borstvoeding (zie rubriek 'Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid').

Vrouwen die zwanger kunnen worden  Over het algemeen ontwikkelen meisjes die tijdens de prepuberale fase met cyclofosfamide worden behandeld, op normale wijze secundaire geslachtskenmerken en hebben ze een regelmatige menstruatie.  Meisjes die in de prepuberale fase met cyclofosfamide werden behandeld, hebben op latere leeftijd kinderen gekregen.  Meisjes die met cyclofosfamide worden behandeld en die na de behandeling de ovariale functie hebben behouden, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van voortijdige menopauze (ophouden van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar). Contraceptie bij mannen en vrouwen  Zowel vrouwen als mannen mogen in de periode van 6 tot 12 maanden na het einde van de therapie geen kind verwekken.  Seksueel actieve vrouwen en mannen moeten tijdens deze periodes effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zwangerschap Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cyclofosfamide tijdens de zwangerschap bij de mens. Er zijn gevallen van ernstige multipele congenitale misvormingen gemeld na het gebruik tijdens het eerste trimester. In dierstudies zijn teratogeniciteit en andere reproductietoxiciteiten waargenomen na toediening van cyclofosfamide (zie rubriek 5.3). Op basis van de resultaten van dierstudies, menselijke waarnemingen en het werkingsmechanisme van de stof wordt het gebruik van cyclofosfamide afgeraden tijdens de zwangerschap, vooral in het eerste trimester. Voor elk individueel geval moeten de verwachte voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding Cyclofosfamide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn gevallen gemeld van neutropenie, trombocytopenie, lage hemoglobinespiegel en diarree bij kinderen die borstvoeding kregen van vrouwen behandeld met cyclofosfamide. Vrouwen mogen tijdens de behandeling met cyclofosfamide geen borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid Cyclofosfamide verstoort de ovogenese en spermatogenese. Het kan steriliteit bij beide geslachten veroorzaken. Cyclofosfamide kan bij vrouwen voorbijgaande of permanente amenorroe veroorzaken, en bij jongens in de prepubertijd oligospermie of azoöspermie. Mannen die worden behandeld met cyclofosfamide moeten voordat de behandeling wordt gestart, geïnformeerd worden over de mogelijkheid van het opslaan van sperma.

Volwassenen

• 50 tot 200 mg per dag, in één keer

Kinderen

• Bovenstaande aanbevolen dosering, voor zover de dosering aangepast wordt aan het lichaamsgewicht van de patiënt

Toedieningswijze

• Bij voorkeur 's morgens toe te dienen, met een groot glas water