Uromitexan Amp 15 X 400mg/4ml

4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheidsreacties Er zijn overgevoeligheidsreacties op UROMITEXAN gemeld na de toediening ervan als uroprotector. Deze reacties zijn onder andere: - Huidreacties die gekenmerkt worden door symptomen als gelokaliseerde of gegeneraliseerde urticaria, andere vormen van exantheem, pruritus, brandwonden, angio-oedeem en/of overmatig blozen. - Bovendien werden er ter hoogte van de huid en de slijmvliezen gevallen van ernstige bulleuze en ulcereuze reacties gemeld. Van bepaalde reacties werd geacht dat ze vergelijkbaar waren met het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse of erythema exsudativum multiforme. - Andere reacties leken overeen te stemmen met een diagnose van fixed-drug eruption. Ook werd fotodistributie van een rash gemeld. - In bepaalde gevallen gingen huidreacties gepaard met een of meerdere andere symptomen, zoals: - koorts - cardiovasculaire symptomen (zie rubriek 4.8) - tekenen die wijzen op een acute nierinsufficiëntie - longsymptomen (zie rubriek 4.8) - verlengde protrombinetijd (PT) en verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), tekenen van gedissemineerde intravasale bloedstolling (DIC) op de laboratoriumtests - hematologische anomalieën (zie rubriek 4.8) - verhoogde leverenzymen - nausea, braken - pijn in extremiteiten, artralgie, myalgie, misselijk gevoel - stomatitis en - conjunctivitis - Bepaalde reacties hebben zich geuit in de vorm van anafylaxie. Vanwege de kans op anafylactoïde reacties moet ervoor worden gezorgd dat er een aangewezen spoedbehandeling beschikbaar is. - Overgevoeligheidsreacties die gedeeltelijk verband houden met een orgaan (hyperergische reacties) zijn gemeld na een behandeling met UROMITEXAN. - Er zijn ook meldingen gemaakt van koorts die gepaard ging met bijvoorbeeld hypotensie, maar geen enkel maakte gewag van gelijktijdige huidmanifestaties. In het kader van de behandelingsschema's voor zowel systemische auto-immuunziekten als kwaadaardige neoplasmata werden er zowel ernstige als lichte reacties gemeld met het gebruik van UROMITEXAN. In de meeste gevallen zijn de reacties opgetreden tijdens of na de eerste toediening van de behandeling, of zelfs na meerdere weken van blootstelling aan UROMITEXAN. In andere gevallen is de eerste reactie pas waargenomen na meerdere maanden van blootstelling. Bij tal van patiënten zijn de symptomen de dag zelf van de blootstelling opgetreden. Bij latere blootstellingen ontstond de tendens waarbij de symptomen steeds vroeger optraden. Bij bepaalde patiënten bleken het optreden en/of de ernst van de reactie te schommelen naargelang van de toegediende dosis. Bij een nieuwe blootstelling werden die reacties opnieuw gemeld, waarbij ze in bepaalde gevallen ernstiger bleken te zijn. Een nieuwe blootstelling betekende echter niet dat de reactie systematisch opnieuw optrad. Bepaalde patiënten die al een reactie gehad hebben, vertoonden positieve resultaten op de allergologische huidtesten van het vertraagde type. Een late negatieve reactie sluit echter een overgevoeligheid voor UROMITEXAN niet uit. Er zijn positieve reacties opgetreden op de allergologische huidtesten van het onmiddellijke type bij patiënten, of ze nu al dan niet al aan UROMITEXAN blootgesteld zijn of een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties hebben. Er kan een verband zijn met de concentratie van de oplossing UROMITEXAN die werd gebruikt om de testen uit te voeren. De voorschrijvers moeten zich ervan bewust zijn dat dergelijke reacties kunnen optreden, en dat die reacties steeds erger kunnen worden bij elke volgende blootstelling tot zelfs levensbedreigend. De voorschrijvers moeten ook weten dat de waargenomen overgevoeligheidsreacties op UROMITEXAN vergelijkbaar waren met het klinisch beeld van een septikemie en, bij patiënten met auto-immuunziekten, met een exacerbatie van de onderliggende ziekte. Patiënten met auto-immuunziekten die worden behandeld met cyclofosfamide en met UROMITEXAN lijken een hogere incidentie van overgevoeligheidsreacties te hebben: huidreacties en slijmvliesreacties van wisselende omvang en ernst (huideruptie, jeuk, roodheid, vorming van blaasjes, Lyell-syndroom, Stevens�Johnson-syndroom), plaatselijke zwelling van weefsels (urticaria-oedeem), conjunctivitis, zeldzame gevallen van hypotensie bij reacties van de bloedsomloop en een toename van de hartslag tot meer dan 100 slagen per minuut (tachycardie), evenals een toename van de ademhalingsfrequentie (tachypneu) als gevolg van acute, ernstige overgevoeligheidsreacties (anafylactoïde reacties), hypertensie, verhoging van het ST-segment, myalgie, en een tijdelijke verhoging van de waarden bij bepaalde leverfunctietesten (bijv. transaminasen). Daarom mag bescherming van de urinewegen door UROMITEXAN bij patiënten met auto-immuunziekten alleen worden opgestart onder medisch toezicht, na een zorgvuldige afweging van de risico's tegen de voordelen. Thiolverbindingen: UROMITEXAN is een thiolverbinding, d.w.z. een organische verbinding die uit een thiol�SH-groep bestaat (sulfhydryl). De thierverbindingen vertonen gelijkenissen op het vlak van bijwerkingenprofiel, met name de neiging om ernstige huidreacties uit te lokken. Zo zijn bijvoorbeeld amifostine, penicillamine en captopril farmaceutische specialiteiten van het type 'thiolverbindingen'. Bij patiënten die een ongewenste reactie hebben gehad op een dergelijk geneesmiddel werd er geen duidelijkheid verschaft over een eventuele verhoging van het risico op reacties, vergelijkbare of andere, wanneer ze worden blootgesteld aan een andere thierverbinding. Bij de beslissing om aan deze patiënten later een andere thierverbinding toe te dienen, moet echter rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een hoger risico. Voorzorgsmaatregelen met betrekking tot de primaire cytostatische behandeling De beschermende werking van UROMITEXAN beperkt zich uitsluitend tot de blaas en de lagere urinewegen. Alle andere waarschuwingen, voorzorgsmaatregelen en aanvullende behandelingen tijdens een behandeling met oxazafosforinen blijven van toepassing. Aangezien elke primaire cytostatische behandeling kan leiden tot nierbeschadiging, wordt het noodzakelijk geacht dat de nierfunctie zorgvuldig opgevolgd wordt. Zoals vereist door een behandeling met oxazafosforine, moet er voldoende urine geproduceerd worden. Hemorragische cystitis wordt door UROMITEXAN niet bij alle patiënten voorkomen. Vóór elke behandeling met oxazafosforinen moet daarom een ochtendurinestaal worden geanalyseerd om hematurie op te sporen. Als er hematurie ontstaat terwijl de patiënt wordt behandeld met UROMITEXAN en oxazafosforinen volgens het aanbevolen doseringsprogramma, is het mogelijk dat (afhankelijk van de ernst van de hematurie) de dosis oxazafosforinen verlaagd moet worden of dat de behandeling met oxazafosforinen gestaakt moet worden. Natriumgehalte De oplossing voor injectie UROMITEXAN bevat ongeveer 59 mg natrium voor 400 mg mesna. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij patiënten met een zoutarm dieet. Voorzorgsmaatregelen bij geriatrische patiënten MESNA werd gebruikt bij geriatrische patiënten in het kader van klinische studies. Het aantal patiënten van 65 jaar of ouder dat is opgenomen in deze studies is echter niet voldoende om te bepalen of de respons van geriatrische patiënten anders is dan de respons van jongere volwassenen. Mesna moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij oudere patiënten omdat er vaker al een verminderde lever-, nier- of hartfunctie is en ook gelijktijdige ziekten of andere behandelingen met geneesmiddelen. De verhouding tussen oxazafosforine/MESNA mag echter niet gewijzigd worden. Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie Er is geen enkele klinische studie uitgevoerd om de impact van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van UROMITEXAN te evalueren. Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie: Er is geen enkele klinische studie uitgevoerd om de impact van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van UROMITEXAN te evalueren. Laboratoriumtest interferentie Behandeling met UROMITEXAN kan een vals-positief resultaat opleveren bij het opsporen van ketonlichamen in de urine, en ook vals-positieve of -negatieve resultaten bij urinestriptesten om erytrocyten in de urine op te sporen. Bij opsporing van ketonlichamen is de eerder rode dan purpere kleur echter weinig stabiel en verkleurt de kleur onmiddellijk na toevoeging van ijskoud acetaatzuur. Om de aanwezigheid van erytrocyten in de urine nauwkeurig te kunnen bepalen, moet er een microscopisch onderzoek van de urine worden uitgevoerd. Behandeling met UROMITEXAN kan vals-positieve resultaten opleveren op de testen die op basis van het Tillmans-reagens ascorbinezuur opsporen in de urine. In de farmacokinetische studies die werden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers bleken de creatinefosfokinasewaarden (CPK) in het serum lager te liggen in de monsters die 24 uur na de toediening van UROMITEXAN zijn afgenomen dan in de monsters die voorafgaand aan de toediening zijn afgenomen. Ook al zijn de beschikbare gegevens onvoldoende om te bepalen wat dit fenomeen veroorzaakt, toch kan dit geacht worden een significante interferentie te hebben met de enzymatische tests van de thiolafhankelijke CPK (bv. N-acetylcysteïne). Hoge doses Bij volwassenen kunnen doses hoger dan 80 mg/kg/dag de ongewenste reacties erger maken (zie rubriek 4.9). Pediatrische patiënten De veiligheid en de werkzaamheid bij kinderen werden niet bestudeerd tijdens klinische studies. Patiënten met een hoog risico Bij patiënten met beschadigd urotheel als gevolg van een eerdere behandeling met oxazafosforinen of van een bestraling van het bekken dient de dosis UROMITEXAN toegediend te worden met een tussentijd van minder dan 4 uur en/of dient het aantal toegediende doses verhoogd te worden (zie rubriek 4.2).

Geïndiceerd bij de preventie en kontrole van : - de vesicale en urinaire toxiciteit van de oxazofosforinen (cyclofosfamide, trofosfamide en ifosfamide)

Klinische studies hebben aangetoond dat UROMITEXAN de cytostatische werking van oxazafosforinen en andere antineoplastische middelen zoals adriamycine, doxorubicine, BCNU, methotrexaat en vincristine niet wijzigt. De therapeutische werking van digitalis wordt evenmin beïnvloed.

4.8. Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Bijwerkingen die vaak worden waargenomen tijdens klinische studies en/of die spontaan worden gemeld zijn: misselijkheid, braken, gasvorming, diarree, constipatie, kolieken (bijv. abdominale pijn), anorexie, griepreacties, koorts, stijfheid, roodheid, hoesten, faryngitis, licht gevoel in het hoofd, slaperigheid, hoofdpijn, lumbalgie en artralgie. Bepaalde andere vaak voorkomende bijwerkingen zoals leukopenie, granulocytopenie, anemie, alopecia en pneumonie kunnen niet worden toegeschreven aan de inname van UROMITEXAN, maar moeten worden beschouwd als bijwerkingen van de gelijktijdig toegediende cytotoxica. De ernstigste bijwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van UROMITEXAN zijn de volgende: toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson, anafylaxie, en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Aangezien UROMITEXAN wordt gebruikt in combinatie met oxazafosforinen of met een chemokuur die uit verschillende werkzame bestanddelen bestaat waaronder een oxazafosforine, is het vaak moeilijk om uit te maken welke bijwerkingen te wijten kunnen zijn aan UROMITEXAN en welke aan de gelijktijdig toegediende cytotoxica. Overzichtstabel van de bijwerkingen De bijwerkingen werden gemeld tijdens klinische studies (met i.v. injecties en/of andere formuleringen) en tijdens de postmarketingsurveillance. De frequentie van de ongewenste voorvallen is gebaseerd op de volgende schaal: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), frequentie niet bekend (bijwerkingen die zijn gemeld in het kader van de geneesmiddelenbewaking). Systeem/orgaanklasse Bijwerking Frequentie BLOED- EN LYMFESTELSELAANDOENINGEN Lymfadenopathie Vaak Pancytopenie Frequentie niet bekend Leukopenie Frequentie niet bekend Lymfopenie Frequentie niet bekend Trombocytopenie Frequentie niet bekend Eosinofilie Frequentie niet bekend IMMUUNSYSTEEMAANDOENING EN Anafylaxie Frequentie niet bekend Overgevoeligheid Frequentie niet bekend VOEDINGS- EN STOFWISSELINGSSTOORNISSEN Verminderde eetlust Vaak Gevoel van dehydratie Vaak PSYCHISCHE STOORNISSEN Insomnia Vaak Nachtmerrie Vaak ZENUWSTELSELAANDOENINGEN Hoofdpijn Zeer vaak Licht gevoel in het hoofd Zeer vaak Lethargie/zich suf voelen Zeer vaak Duizeligheid Vaak Paresthesie Vaak Hyperesthesie Vaak Syncope Vaak Hypo-esthesie Vaak Stoornis van aandacht Vaak Convulsie Frequentie niet bekend OOGAANDOENINGEN Conjunctivitis Vaak Fotofobie Vaak Wazig zien Vaak Periorbitaal oedeem Frequentie niet bekend HARTAANDOENINGEN Hartkloppingen Vaak Elektrocardiogram abnormaal Frequentie niet bekend Tachycardie Frequentie niet bekend BLOEDVATAANDOENINGEN Overmatig blozen Zeer vaak Hypotensie Frequentie niet bekend Hypertensie Frequentie niet bekend ADEMHALINGSSTELSEL-, BORSTKAS- EN MEDIASTINUMAANDOENINGEN Verstopte neus Vaak Hoest Vaak Pleurapijn Vaak Droge mond Vaak Bronchospasme Vaak Dyspneu Vaak Strottenhoofdongemak Vaak Bloedneus Vaak Ademnood Frequentie niet bekend Hypoxie Frequentie niet bekend Zuurstofsaturatie verlaagd Frequentie niet bekend Tachypneu Frequentie niet bekend Haemoptysis Frequentie niet bekend MAAGDARMSTELSELAANDOE�NINGEN Abdominale pijn/koliek Zeer vaak Nausea Zeer vaak Diarree Zeer vaak Irritatie van de slijmvliezen * Vaak Flatulentie Vaak Braken Vaak Branderig gevoel (substernaal /epigastrisch) Vaak Constipatie Vaak Gingivabloeding Vaak Stomatitis Slechte smaak in de mond Frequentie niet bekend Frequentie niet bekend LEVER- EN GALAANDOENINGEN Transaminasen verhoogd Vaak Hepatitis Frequentie niet bekend Gamma-glutamyltransferase verhoogd Frequentie niet bekend Bloed alkalische fosfatase verhoogd Frequentie niet bekend HUID- EN ONDERHUIDAANDOENINGEN Rasha Zeer vaak Pruritus Vaak Hyperhidrose Vaak Toxische epidermale necrolyse Frequentie niet bekend Syndroom van Stevens-Johnson Frequentie niet bekend Erythema multiforme Frequentie niet bekend Geneesmiddelenuitslag ** Frequentie niet bekend Ulceraties en/of blaren/blaarvorming*** Frequentie niet bekend Angio-œdeem Frequentie niet bekend Fixed-drug eruption Frequentie niet bekend Fotodistributie van een rash Frequentie niet bekend Urticaria Frequentie niet bekend Branderig gevoel Frequentie niet bekend Erytheem Frequentie niet bekend SKELETSPIERSTELSEL- EN BINDWEEFSELAANDOENINGEN Artralgie Vaak Dorsalgie Vaak Myalgie Vaak Pijn in extremiteiten Vaak Kaakpijn Vaak NIER- EN URINEWEGAANDOENINGEN Dysurie Vaak Acute nierinsufficiëntie Frequentie niet bekend ALGEMENE AANDOENINGEN EN TOEDIENINGSPLAATSSTOORNIS�SEN Reactie op infuusplaats - Pruritus op infuusplaats - Rash op infuusplaats - Pijn op de plaats van het infuus - Infuusplaatserytheem - Urticaria op infuusplaats - Zwelling op de plaats van het infuus Zeer vaak Zeer vaak Zeer vaak Vaak Vaak Vaak Vaak Koorts Zeer vaak Influenza-achtige ziekte Zeer vaak Koude rillingen Vaak Vermoeidheid Vaak Borstkaspijn Vaak Misselijk gevoel Vaak Oedeem in het gezicht Frequentie niet bekend Perifeer oedeem Frequentie niet bekend Asthenie Frequentie niet bekend Reactie op infuusplaats **** Frequentie niet bekend ONDERZOEKEN Tekenen van gedissemineerde intravasale coagulopathie op de biochemische analyses Frequentie niet bekend Protrombinetijd verlengd Frequentie niet bekend Geactiveerde partiële tromboplastinetijd verlengd Frequentie niet bekend aWaaronder niet-pruritische en pruritische rash, erytheem/erythemateuze rash, eczemateuze rash, papulaire en/of maculaire huiduitslag * buccaal, rectaal ** met eosinofilie en systemische symptomen *** mucocutaan, mucosaal, buccaal, vulvovaginaal, anorectaal **** tromboflebitis, irritatie Periode waarbinnen de voorvallen optreden In deze studies hebben bepaalde patiënten voorvallen vertoond vanaf de eerste blootstelling aan UROMITEXAN, terwijl anderen ze pas vertoonden na de tweede of derde blootstelling. Over het algemeen heeft het volledige spectrum van de symptomen die een patiënt vertoont zich ontwikkeld over een periode van meerdere uren. Ervaring in het geval van een hernieuwde blootstelling Bepaalde patiënten hebben geen enkele bijkomende reactie vertoond na het eerste voorval; bij anderen zijn de voorvallen erger geworden tijdens de toediening van herhaalde doses. Reacties op de infuusplaats Bij bepaalde patiënten die lokale huidreacties hebben vertoond op de infuusplaats heeft een latere blootstelling aan UROMITEXAN een huidaandoening veroorzaakt ter hoogte van andere zones. Reacties ter hoogte van de huid/slijmvliezen Verslagen maakten gewag van reacties die zich hebben voorgedaan ter hoogte van de huid en de slijmvliezen na de intraveneuze toediening van UROMITEXAN. Deze reacties waren onder andere: rash, pruritus, overmatig blozen, irritatie van de slijmvliezen, pleurapijn en conjunctivitis. Ongeveer een kwart van de patiënten die het een of ander voorval hebben ervaren, heeft reacties vertoond ter hoogte van de huid/slijmliezen samen met andere ongewenste symptomen, waaronder dyspneu, koorts, hoofdpijn, gastrointestinale symptomen, zich suf voelen, misselijk gevoel, myalgie en griepsymptomen. Gastrointestinale reacties De gastrointestinale reacties die zijn gemeld bij gezonde personen waren onder andere: nausea, braken, diarree, abdominale pijn/koliek, epigastrische pijn/epigastrisch brandend gevoel, constipatie en flatulentie. De verslagen wijzen erop dat deze reacties optreden na een intraveneuze toediening met UROMITEXAN. In-vivo-effect op de aantallen lymfocyten In het kader van farmacokinetische studies bij gezonde vrijwilligers werd de toediening van eenmalige doses UROMITEXAN vaak in verband gebracht met een snelle daling (binnen de 24 uur) en in bepaalde gevallen een uitgesproken daling van het aantal lymfocyten, een fenomeen dat doorgaans omkeerbaar is tijdens de eerste week van de toediening. De gegevens die afkomstig zijn van studies met herhaalde doses verspreid over meerdere dagen zijn niet voldoende om te schetsen hoe het aantal lymfocyten in dergelijke omstandigheden in de loop van de tijd wijzigt. In-vivo-effect op de fosforwaarden in het serum In het kader van farmacokinetische studies bij gezonde vrijwilligers bleek de toediening van UROMITEXAN verspreid over een of meerdere dagen in bepaalde gevallen een verband te vertonen met een tijdelijke matige verhoging van de fosforconcentratie in het serum. Met deze fenomenen dient rekening te worden gehouden bij het interpreteren van de biochemische analyseresultaten. Pediatrische patiënten We verwachten dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen dezelfde zullen zijn bij kinderen dan bij volwassenen. Andere speciale populaties Er bestaan geen referentiegegevens. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via : België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie Postbus 97 B-1000 Brussel Madou Website: www.fagg.be e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere thiolverbindingen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van mesna bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. De artsen moeten zorgvuldig de mogelijke risico's en voordelen voor elke patiënte bestuderen voordat ze mesna voorschrijven. Zwangerschap Als een patiënte tijdens de zwangerschap met oxazafosforinen behandeld moet worden, dient ze mesna te krijgen. Borstvoeding Moeders mogen geen borstvoeding geven tijdens een behandeling met deze geneesmiddelen. Vruchtbaarheid Er is geen enkel onderzoek uitgevoerd naar de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen.

Volwassenen

• Dosis die overeenkomt met 20 % van de dosis oxazafosforine, ten minste driemaal per dag, d.w.z. gelijktijdig met de toediening van het cytostaticum, na 4 uur en na 8 uur
• In bepaalde gevallen kan een dosisverhoging worden aanbevolen
  • bij patiënten die zeer hoge doses ifosfamide toegediend krijgen (bv. 100 mg/kg), moet soms tot 30% Uromitexan° worden toegediend
  • bij risicopatiënten, vooral in geval van een medische voorgeschiedenis van urinewegaandoeningen, het optreden van cystitis of endotheelbeschadiging als gevolg van voorafgaande behandelingen met oxazafosforinen of bestraling van het bekken

Kinderen

• Cfr volwassenen
• Het kan noodzakelijk zijn het interval tussen doses te verkorten en/of het aantal individuele innames te verhogen. Deze aanpassing beschermt het kind dat doorgaans een grotere urinelozing heeft
• In bepaalde gevallen kan een dosisverhoging worden aanbevolen
• Bij kinderen die bijzonder hoge doses cyclofosfamide toegediend krijgen, zoals de toe te dienen doses ter voorbereiding van een beenmergtransplantatie, wordt het noodzakelijk geacht dat de intervallen verkort worden (3 uur in plaats van 4 uur) en extra doses Uromitexan° toegediend worden (in dat geval mag tot 40 % Uromitexan° worden toegediend)

Toedieningswijze

• Via intraveineuze injectie
• Bij de eerste toediening mag Uromitexan° niet worden gemengd met het oxazafosforinepreparaat
• Uromitexan° moet onmiddellijk na het breken van de ampul worden gebruikt